CRESEMBA 100 mg, gélule, boîte de 2 plaquettes de 7

CRESEMBA, gélules est indiqué chez les patients adultes et les patients pédiatriques à partir de 6 ans dans le traitement de:

• l'aspergillose invasive ;
• la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par l'amphotéricine B est inapproprié (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques)

Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antifongiques.

CRESEMBA 40 mg, gélules est destiné à être utilisé chez les patients pédiatriques.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Co-administration avec du kétoconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec une dose-élevée de ritonavir (>200 mg toutes les 12 heures) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (par ex., phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'une réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction anaphylactique, l'isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré.

Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés.

Réactions cutanées sévères

Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.

Cardiovasculaire

Raccourcissement de l'intervalle QT

L'isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique Contre-indications).

Dans une étude consacrée à l'intervalle QT sur des volontaires sains, l'isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l'intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à

13,1 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L'augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].

Une grande prudence est requise au moment de prescrire l'isavuconazole à des patients prenant d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT (la rufinamide par exemple).

Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites

Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Celles-ci ont rarement nécessité l'arrêt de l'isavuconazole. Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées avec des agents antifongiques azolés y compris l'isavuconazole.

Insuffisance hépatique sévère

L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, à moins qu'il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans pesant au moins 32 kg peuvent recevoir CRESEMBA 100 mg, gélules. Toutefois, l'utilisation de CRESEMBA 100 mg, gélules n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Inhibiteurs du CYP3A4/5

Le kétoconazole est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4, il a été observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux.

Avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inducteurs du CYP3A4/5

La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l'aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs

L'isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole. L'utilisation concomitante de l'isavuconazole avec des substrats du CYP3A4 tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou cyclosporine, peut accroître l'exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la coadministration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP2B6

L'isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont coadministrés avec l'isavuconazole. L'utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec l'isavuconazole est contre-indiquée car l'efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique Contre-indications).

Substrats de la P-gp

L'isavuconazole peut augmenter l'exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran etexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Limites des données cliniques

Les données cliniques concernant l'isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées. Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients atteints de mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l'isavuconazole en première intention, ou chez lesquels l'utilisation d'autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était inappropriée.

Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l'efficacité sont très limites, souvent à un ou deux patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d'isavuconazole requises pour l'inhibition in vitro sont très variables selon les genres/espèces dans l'ordre des Mucorales et qu'elles sont généralement plus élevées que les concentrations nécessaires à l'inhibition des espèces Aspergillus. Il convient de noter qu'aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n'a été faite et que les patients ont reçu la même dose d'isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l'aspergillose invasive.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents chez l'adulte incluaient des élévations des test de la fonction hépatique (7,9 %), des nausées (7,4 %), des vomissements (5,5 %), une dyspnée (3,2 %), des douleurs abdominales (2,7 %), une diarrhée (2,7 %), une réaction au niveau du site d'injection (2,2 %), des céphalées (2,0 %), une hypokaliémie (1,7 %) et des éruptions cutanées (1,7 %).

Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par l'isavuconazole chez l'adulte incluaient un état de confusion (0,7 %), une insuffisance rénale aiguë (0,7 %), une élévation de la concentration de bilirubine dans le sang (0,5 %), des convulsions (0,5 %), une dyspnée (0,5 %), une épilepsie (0,5 %), une insuffisance respiratoire (0,5 %) et des vomissements (0,5 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 4 récapitule les effets indésirables liés à l'isavuconazole dans le traitement des infections fongiques invasives chez l'adulte, par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Récapitulatif des effets indésirables par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence

^ Indique que les termes génériques appropriés ont été regroupés sous une même entité médicale.

* EI identifié après la mise sur le marché.

# Voir rubrique Description de certains effets indésirables, ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Le délire inclut les états confusionnels.

Les élévations des tests de la fonction hépatique incluent les termes suivants : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sérique, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de lalactaticodéshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie, anomalie des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.

Anomalies biologiques

Dans le cadre d'une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par traitement actif menée sur 516 patients atteints d'une infection fongique invasive causée par les espèces Aspergillus ou d'autres champignons filamenteux, des élévations des taux de transaminases hépatiques (alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase) > 3 × Limite supérieure normale (LSN) ont été rapportées au terme du traitement de l'étude chez 4,4 % des patients ayant reçu de l'isavuconazole. Des élévations importantes des taux de transaminases hépatiques > 10 × LSN ont été observées chez 1,2 % des patients traités par isavuconazole.

Population pédiatrique

La sécurité clinique de l'isavuconazole a été évaluée chez 77 patients pédiatriques ayant reçu au moins une dose d'isavuconazole par voie intraveineuse ou par voie orale. Parmi eux, 46 patients pédiatriques ont reçu une dose unique d'isavuconazole et ont également reçu d'autres antifongiques en prophylaxie, et 31 patients atteints d'aspergillose invasive ou de mucormycose suspectée ou confirmée ont reçu de l'isavuconazole comme traitement principal pendant une période allant jusqu'à 181 jours.

Globalement, le profil de sécurité de l'isavuconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui observé chez l'adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique.). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d'infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

CRESEMBA n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de l'isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l'isavuconazole

L'isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La co-administration de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques d'isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques d'isavuconazole.

Médicaments inhibiteurs du CYP3A4/5

La co-administration de l'isavuconazole avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4/5, est contre-indiquée, car ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Dans le cas du lopinavir/ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, on a observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux. Dans le cas d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que la clarithromycine, l'indinavir et le saquinavir, un effet moins prononcé peut être envisagé en fonction de leur puissance relative. Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés.

Médicaments inducteurs du CYP3A4/5

La co-administration de l'isavuconazole avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de façon significative les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir rubrique Contre-indications).

La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l'aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg deux fois par jour) est contreindiquée car, à de fortes doses, le ritonavir peut induire le CYP3A4/5 et réduire les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir rubriques Contre-indications).

Potentiel de l'isavuconazole à influer sur les expositions à d'autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5

L'isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; la co-administration de l'isavuconazole et de médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Médicaments métabolisés par le CYP2B6

L'isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 ; la co-administration de l'isavuconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6.

Médicaments transportés par la P-gp dans l'intestin

L'isavuconazole est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) ; la co-administration avec l'isavuconazole peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp.

Médicaments transportés par la BCRP

L'isavuconazole est un inhibiteur in vitro de la BCRP ; les concentrations plasmatiques de substrats de la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L'administration concomitante de l'isavuconazole et de substrats de la BCRP doit faire l'objet d'une prudence particulière.

Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport

L'isavuconazole est un inhibiteur faible du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La coadministration de l'isavuconazole et de médicaments substrats de l'OCT2 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Substrats de l'Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)

L'isavuconazole est un inhibiteur léger de l'UGT. La co-administration de l'isavuconazole et de médicaments substrats de l'UGT peut entraîner une légère augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Tableau des interactions

Les interactions entre l'isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau 1 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, une diminution est signalée par le symbole « ↓ »), réparties par classes thérapeutiques. Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau 3 ont été conduites avec la dose recommandée de l'isavuconazole.

Tableau 3 Interactions

INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; P-gp, glycoprotéine P. ^a) % de diminution des valeurs moyennes de concentration minimale^b) L'indinavir n'a été étudié qu'après une dose unique de 400 mg d'isavuconazole.

ASC_inf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l'infini ; ASC_tau = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l'état d'équilibre ; C_max = concentration plasmatique maximale ; C_min,ss= concentrations minimales à l'état d'équilibre.

Posologie

Un traitement ciblé précoce (traitement préemptif ou fondé sur un test diagnostique peut être instauré en attendant la confirmation de la maladie par des tests diagnostiques spécifiques. Cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.

Traitement

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques sont fournies dans les tableaux suivants :

Tableau 1 Recommandation de dosage pour CRESEMBA chez les patients adultes

Tableau 2 Recommandation de dosage pour CRESEMBA chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans

La dose maximale à administrer par prise dans la dose de charge ou en dose d'entretien quotidienne à un patient est de 200 mg d'isavuconazole.

Toutes les gélules d'une dose doivent être prises en même temps.

La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pour tout traitement d'une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec soin (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Données de sécurité préclinique).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l'expérience clinique est limitée dans cette tranche d'âge.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale, car aucune donnée pertinente n'est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients adultes souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique, car aucune donnée pertinente n'est disponible.

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 6 ans, ou pesant moins de 16 kg ou n'étant pas en mesure d'avaler CRESEMBA, gélules peuvent recevoir CRESEMBA sous la forme de perfusion intraveineuse.

L'utilisation de CRESEMBA 100 mg, gélules n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La sécurité et l'efficacité de CRESEMBA chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'ont pas été établies.

Passage à la perfusion intraveineuse

CRESEMBA est également disponible sous la forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion contenant 200 mg d'isavuconazole.

Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), le passage de l'administration par voie intraveineuse à l'administration par voie orale est approprié lorsqu'il est cliniquement indiqué.

Mode d'administration

Les gélules CRESEMBA peuvent être prises pendant ou en dehors du repas.

Les gélules CRESEMBA doivent être entièrement avalées. Ne pas mâcher, écraser, dissoudre ou ouvrir les gélules.

Durée de conservation :

30 mois.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans son emballage d'origine afin de protéger de l'humidité.

Sans objet.

Symptômes

Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques d'isavuconazole(équivalentes à 600 mg/jour d'isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour d'isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l'intervalle QT. Ils incluaient : céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l'attention, dysgueusie, sécheresse buccale, diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations, tachycardie, photophobie et arthralgie.

Prise en charge du surdosage

L'isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par l'isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place.

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés et tétrazolés, Code ATC : J02AC05.

Mécanisme d'action

L'isavuconazole est la fraction active formée après l'administration orale ou intraveineuse du sulfate d'isavuconazonium (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l'ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l'inhibition de l'enzyme lanostérol 14-alphadémethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d'ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.

Microbiologie

Sur les modèles animaux atteints d'une aspergillose disséminée et pulmonaire, l'indice pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l'efficacité est l'exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).

Aucune corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n'a pu être établie.

Les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l'ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.

L'efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d'Aspergillus suivantes : Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, et A. terreus (voir ci-dessous)

Mécanisme(s) de résistance

Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase intervenant dans la biosynthèse de l'ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l'isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole et d'autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.

Tableau 5 Concentrations critiques EUCAST

Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d'établir les concentrations critiques pour d'autres espèces d'Aspergillus.

Efficacité et sécurité cliniques

Traitement de l'aspergillose invasive

La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole dans le traitement des patients adultes atteints d'aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus ou à d'autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l'isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. L'isavuconazole a été administré par voie intraveineuse (l'équivalent de 200 mg d'isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures, suivi d'un traitement une fois par jour par voie orale ou intraveineuse (équivalant à 200 mg d'isavuconazole). La durée de traitement maximale définie dans le protocole était de 84 jours. La durée moyenne du traitement était de 45 jours.

La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou probable d'après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d'examen des données indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l'isavuconazole et de 108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %) pour l'isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0 % (intervalle de confiance de 95 % : −7,9 ; 15,9).

Au Jour 42, la mortalité, toutes causes confondues, dans cette population était de 18,7 % pour l'isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (isavuconazole- voriconazole) était de −2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : −12,9 ; 7,5).

Traitement de la mucormycose

Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients adultes présentant une mucormycose prouvée ou probable, ont reçu de l'isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l'aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l'ensemble de la population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n'ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou probable telle que définie par le Comité d'examen des données (DRC) indépendant, la mortalité, toutes causes confondues, au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l'ensemble des patients, de 42,9 % (9/21) pour les patients atteints de mucormycose recevant de l'isavuconazole en première intention, et de 43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l'isavuconazole qui étaient réfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base- d'amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de 11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10 des 35 patients (28,6 %). Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizopus spp., 4 ont répondu favorablement à l'isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizomucor spp., aucune réponse favorable n'a été observée. L'expérience clinique avec les autres espèces est très limitée (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Population pédiatrique

La sécurité clinique de l'isavuconazole a été évaluée chez 77 patients pédiatriques ayant reçu au moins une dose d'isavuconazole par voie intraveineuse ou par voie orale, dont 31 patients pédiatriques qui ont reçu de l'isavuconazole dans le cadre d'une étude clinique sur le traitement de l'aspergillose invasive ou de la mucormycose. L'isavuconazole s'est avéré être sûr et bien toléré dans le traitement de l'aspergillose invasive et de la mucormycose pendant les durées de traitement prévues.

Le sulfate d'isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l'eau qui peut être administré par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate d'isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l'administration intraveineuse.

Absorption

Après une administration orale de CRESEMBA chez des sujets adultes sains, la fraction active d'isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (C_max) environ 2 à 3 heures après la prise d'une dose unique ou répétée (voir tableau 6).

Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques de l'isavuconazole à l'état d'équilibre après l'administration orale de CRESEMBA chez l'adulte sain

Comme le montre le tableau 7 ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l'isavuconazole suite à l'administration orale d'une dose unique de CRESEMBA est de 98 %. D'après ces résultats, les voies d'administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.

Tableau 7 Comparaison pharmacocinétique d'une administration orale et d'une administration intraveineuse (Moyenne) chez l'adulte

Effet des aliments sur l'absorption

L'administration orale de CRESEMBA équivalente à 400 mg d'isavuconazole avec un repas hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la C_max de l'isavuconazole et une augmentation de 9 % de l'ASC. CRESEMBA peut être pris avec ou sans repas.

Distribution

L'isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (V_ss) de 450 L environ. L'isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, notamment l'albumine.

Biotransformation

Des études in vitro/in vivo indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphosphoglucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l'isavuconazole.

Suite à la prise de doses uniques de [cyano-¹⁴C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-¹⁴C] sulfate d'isavuconazonium chez l'homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l'exception de la fraction active d'isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radiomarquée totale n'a été observé.

Élimination

Suite à l'administration orale de sulfate d'isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l'urine.

L'excrétion rénale de l'isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose administrée.

Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.

Linéarité/non-linéarité

Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l'isavuconazole était proportionnelle jusqu'à 600 mg par jour.

Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières

Population pédiatrique

Les schémas posologiques pédiatriques ont été confirmés à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population (popPK) développé à l'aide des données issues de trois études cliniques (N = 97), notamment deux études cliniques (N = 73) réalisées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans, dont 31 ont reçu de l'isavuconazole pour traiter une aspergillose invasive ou une mucormycose.

Les expositions prédites à l'isavuconazole pour les patients pédiatriques à l'état d'équilibre en fonction de différentes tranches d'âge, de poids, de la voie d'administration, de la dose sont présentées dans le tableau 8.

Tableau 8 Valeurs de l'ASC pour l'isavuconazole (h•mg/L) à l'état d'équilibre par tranche d'âge, de poids, de voie d'administration et dose

Les expositions prédites pour les patients pédiatriques, indépendamment de la voie d'administration et de la tranche d'âge, étaient comparables aux expositions à l'état d'équilibre (ASCee) observées dans une étude clinique réalisée chez des patients adultes atteints d'une infection causée par des espèces Aspergillus et d'autres champignons filamenteux (ASCee moyenne = 101,2 h•mg/L avec un écart type (ET) = 55,9, voir tableau 8).

Les expositions prédites sous le schéma posologique pédiatrique étaient inférieures aux expositions des adultes ayant reçu plusieurs doses suprathérapeutiques quotidiennes de 600 mg d'isavuconazole (tableau 6), auxquelles plus d'événements indésirables étaient survenus (voir rubrique Surdosage).

Insuffisance rénale

Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales C_max et ASC de l'isavuconazole n'a été observé chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l'isavuconazole lors d'études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m². Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal. L'isavuconazole n'est pas aisément dialysable (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'isavuconazole à 32 patients adultes atteints d'une insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée [score de Child-Pugh B ] (16 administrations orales et 16 administrations intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l'exposition systémique (ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (C_max) étaient inférieures de 2 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L'évaluation de la pharmacocinétique de population de l'isavuconazole chez des sujets sains et des patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l'isavuconazole inférieures de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

L'isavuconazole n'a pas été étudié chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'isavuconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si des symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.

Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures au niveau thérapeutique ont été associées à des augmentations, dépendantes de la dose, d'anomalies du squelette (notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation dosedépendantes de la fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

L'administration à des rats du sulfate d'isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole), de la gestation jusqu'à la période de sevrage a montré une augmentation de la mortalité périnatale de la descendance. L'exposition in utero à la fraction active de l'isavuconazole n'a pas eu d'effet sur la fertilité ou le développement normal des nouveaux-nés survivants.

L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au ¹⁴C à des rates allaitantes a révélé la présence d'isavuconazonium radiomarqué dans le lait.

L'isavuconazole n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).

L'isavuconazole ne présente pas d'effet mutagène ou génotoxique avéré. L'isavuconazole s'est révélé négatif lors d'un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n'a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d'un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat.

L'isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l'homme. Des fibromes et des fibrosarcomes cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme qui sous-tend cet effet est inconnu. Des adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû à une perturbation hormonale. Il n'existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour l'homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.

L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC₅₀ de 5,82 µM et 6,57 µM respectivement (c'est-à-dire 34 et 38 fois la C_max humaine non liée à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n'ont pas révélé d'allongement de l'intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).

Études sur de jeunes animaux

Le sulfate d'isavuconazonium, lorsqu'il est administré à de jeunes rats, a présenté un profil toxicologique similaire à celui observé chez les animaux adultes. Chez les jeunes rats, la toxicité liée au traitement considérée comme spécifique aux rongeurs a été observée dans le foie et la thyroïde. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. Sur la base de la dose sans effet nocif observable chez les jeunes rats, les marges de sécurité pour le sulfate d'isavuconazonium étaient d'environ 0,2 à 0,5 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien clinique pour les patients pédiatriques, similaires à celles observées chez les rats adultes.

Évaluation des risques environnementaux (ERE)

Une évaluation des risques environnementaux a démontré que l'isavuconazole peut poser un risque pour l'environnement aquatique.

Ce médicament peut poser un risque pour l'environnement (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Prescription hospitalière.

CRESEMBA 40 mg, gélules : gélules de couleur orange suédois (brun rougeâtre) portant la mention « CR40 » en encre noire sur la tête de la gélule. Longueur des gélules : 15,9 mm.

CRESEMBA 100 mg, gélules : un corps de couleur orange suédois (brun rougeâtre) portant la mention « 100 » en encre noire et une tête blanche marquée « C » en encre noire. Longueur des gélules :

24,2 mm.

35 gélules (réparties dans sept plaquettes en aluminium), chacune des poches contenant les gélules étant reliée à une autre poche contenant un dessicant.

CRESEMBA 100 mg, gélules :

14 gélules (réparties dans deux plaquettes en aluminium), chacune des poches contenant les gélules étant reliée à une autre poche contenant un dessicant.

Chaque gélule de CRESEMBA 40 mg contient 40 mg d'isavuconazole (équivalent à 74,5 mg de sulfate d'isavuconazonium).

Chaque gélule de CRESEMBA 100 mg contient 100 mg d'isavuconazole (équivalent à 186,3 mg de sulfate d'isavuconazonium).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

CRESEMBA 40 mg, gélules :

Contenu de la gélule citrate de magnésium (anhydre) cellulose microcristalline (E460) talc (E553b) silice, colloïdale anhydre acide stéarique

Enveloppe de la gélule hypromellose oxyde de fer rouge (E172) dioxyde de titane (E171)

Encre d'impression gomme-laque (E904) propylène glycol (E1520) hydroxyde de potassium oxyde de fer noir (E172)

CRESEMBA 100 mg, gélules :

Contenu de la gélule citrate de magnésium (anhydre) cellulose microcristalline (E460)talc (E553b) silice, colloïdale anhydre acide stéarique

Enveloppe de la gélule hypromellose

• xyde de fer rouge (E172) (corps de la gélule uniquement) dioxyde de titane (E171)

gomme gellane acétate de potassium édétate disodique laurylsulfate de sodium

Encre d'impression gomme-laque (E904) propylène glycol (E1520) hydroxyde de potassium oxyde de fer noir (E172)